從抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的現(xiàn)狀出發(fā)，探討了其問題的所在，并結(jié)合實例建議性提出了此類設(shè)備的提高思路。為此，筆者將圍繞著抗生素瓶類洗瓶機、隧道式滅菌干燥機、分裝或半(全)加塞灌封機、軋蓋機四類設(shè)備怎樣提高而展開。但愿人們能通過此文有所感悟、有所啟發(fā)、有所旁及。 1、抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備現(xiàn)狀與問題 抗生素瓶凍干粉針、粉針屬非最終滅菌小容量注射劑，其設(shè)備很多，在此主要討論洗瓶機、隧道式滅菌干燥機、分裝或半(全)加塞灌封機、軋蓋機設(shè)備。
1.1、抗生素瓶洗瓶機
抗生素玻璃瓶洗瓶機從進瓶、粗洗、水氣精洗到出瓶，其清洗方式為瓶子外壁噴淋及內(nèi)壁反沖，其最后一道氣沖工序后須進入100級層流保護至后道工序?？股夭Ａ肯雌繖C主要形式可分為道軌式、箱式（又稱履帶式）和立式三種，目前按高速、高配置、高性能來看，以超聲波加反沖式的立式為主?，F(xiàn)狀與問題：
(1)操作方面，以300-400瓶/分產(chǎn)量而言，需2名瓶子搬運與放入進瓶處的操作工，另還需1-2名操作工(既操作機器，又粗略地檢測不合格瓶子)，這一工段的操作人員約需4名，還不包含質(zhì)檢人員?？梢哉f，此工段的操作人員為4名左右。
(2)檢測方面，由于每個噴針是從一個總管分路而成，其各點所噴出的水、氣壓力均不同，壓力的不均性就無法確保每個瓶子所能達到清洗效果的均一性，也就所謂每個瓶子澄明度略有不同。倘若，為確保瓶子清洗質(zhì)量而提高壓力，勢必會浪費能源。同時，這里水、氣的實際值既無法顯示又無法記錄，對瓶子清洗質(zhì)量驗證缺少數(shù)據(jù)的支撐，更談不上可追溯性與可說明性。
(3)控制方面，現(xiàn)有的設(shè)備最多只能粗測外形特殊變化的瓶子，而無法檢測與剔出瓶頸尺寸不合格的瓶子，以至瓶頸外徑、頸高、內(nèi)徑尺寸不合格的瓶子流至軋蓋位，這樣既不能保證軋蓋質(zhì)量，還將降低生產(chǎn)率。
(4)結(jié)構(gòu)方面，由于機器帶封閉外罩，而外罩內(nèi)部的環(huán)境是處在10萬級，這樣的結(jié)構(gòu)會出現(xiàn)瓶子最后一次“氣洗”工序與進入外置百級層流保護間仍有一段瓶子處10萬級空間的格局。因為，最后一次“氣洗”是吹入經(jīng)0.22μm過濾的潔凈壓縮空氣，其目的是將瓶內(nèi)10萬級不溶性粒子經(jīng)“三水三氣”處理逐步過渡至1萬級~100級指標(biāo)內(nèi)，而此段封閉外罩的結(jié)構(gòu)又將最后一次“氣洗”瓶子又返回到10萬級不溶性粒子控制的環(huán)境，失去了最后一次“氣洗”的初衷。
(5)數(shù)據(jù)采集方面，數(shù)據(jù)采集是近年來電子記錄所必須的。由于此類機器在控制屏上的參數(shù)似乎只能反映速度、水溫、進入氣/水壓力、超聲波等方面，而涉及到工藝檢查與驗證的參數(shù)卻沒有，哪怕是間接的參數(shù)也無法形成，如各噴對實際的水/氣參數(shù)、洗后瓶子澄明度(可見異物檢查)等數(shù)據(jù)源均無法采集，將嚴重地影響電子記錄的形成。
1.2、隧道式滅菌干燥機
抗生素瓶滅菌干燥機主要對抗生素瓶進行滅菌、干燥和去熱原，其形式有二種，一是熱風(fēng)循環(huán)(即熱空氣平行流)，二是遠紅外輻射。其中，熱風(fēng)循環(huán)型特點是容易控制溫度和熱風(fēng)壓差，溫度分布均勻，整箱長度較遠紅外輻射型短；遠紅外輻射特點是滅菌干燥時受到輻射熱和熱空氣層流帶來熱風(fēng)的雙重作用，熱穿透性強。近來，由于抗生素?zé)o菌制劑大量使用管制瓶，它的壁薄和均勻性特點，使熱風(fēng)循環(huán)型的隧道式滅菌干燥烘箱大量使用?，F(xiàn)狀與問題：
(1)操作方面，作為聯(lián)動線似乎是不需操作人員，但仍需1名兼任的操作人員，負責(zé)儀表的調(diào)整與數(shù)據(jù)記錄。間接地說，此工段仍需1名操作人員。
(2)檢測方面，瓶子經(jīng)高溫滅菌后，或多或少地會出現(xiàn)瓶子開裂或瓶口“毛口”現(xiàn)象，而現(xiàn)在設(shè)備的局限性，至使這些瓶子流入下工序的生產(chǎn)，“毛口”現(xiàn)象的瓶子經(jīng)壓塞或軋蓋成品后是無法再檢出，特別是凍干粉針生產(chǎn)或有密封要求的產(chǎn)品是不允許的。
(3)控制方面：1)雖然以熱風(fēng)循環(huán)型的風(fēng)量與風(fēng)壓的調(diào)節(jié)能夠自動調(diào)節(jié)，但這些自動調(diào)節(jié)未能與Fd值相結(jié)合，有著人為設(shè)定性。此外，部分遠紅外輻射型的風(fēng)量與風(fēng)壓的調(diào)節(jié)仍建立在手工調(diào)節(jié)水平。2)在參數(shù)顯示上，雖然機器能顯示某點加熱溫度與網(wǎng)帶速度(即時間)，但仍未能做成像濕熱滅菌設(shè)備一樣Fo值能在線顯示，其實干熱滅菌的Fd值在國外應(yīng)用較多，國內(nèi)行業(yè)標(biāo)準也有此提法，而干熱滅菌的Fo值卻是驗證的關(guān)鍵，在這點上隧道式滅菌干燥機未能直接體現(xiàn)。究其原因，或許會有人認為，此種控制國外也沒有。
(4)結(jié)構(gòu)方面，當(dāng)瓶子在隧道內(nèi)進行高溫滅菌干燥時，或多或少地會出現(xiàn)瓶子爆裂現(xiàn)象，少量的玻璃屑會隨著往復(fù)網(wǎng)帶進入工作區(qū)域，而隨著這區(qū)域的層流風(fēng)力的吹入，極有可能使這些玻璃屑等不溶性微粒飛入瓶內(nèi)。
(5)數(shù)據(jù)采集方面，雖顯示屏上有部分參數(shù)能作為數(shù)據(jù)源，但有幾個與工藝驗證息息相關(guān)的參數(shù)卻無法直接或間接采接，如Fd值不能在線采集，又如實際產(chǎn)量無法正確采集，再如百級層流完整性的采集。諸如此類的參數(shù)卻是此工段驗證的關(guān)鍵，其數(shù)據(jù)無法采集將嚴重地影響了電子記錄的進程。
1.3、抗生素瓶分裝或半(全)加塞灌封機
粉劑分裝機是將無菌的粉劑定量分裝在滅菌干燥的抗生素瓶內(nèi)，并蓋緊膠塞以密封。分裝機主要有螺桿分裝與氣流分裝二種形式。其中，螺桿分裝特點是裝量易控制、易裝拆清洗、結(jié)構(gòu)簡單、維護方便、運行成本低；氣流分裝特點是在粉腔中形成的粉末塊直徑幅度較大，裝填速度亦較快，裝量精度能滿足要求，缺點是分裝時形成的粉塵較大，清洗滅菌較麻煩，其能耗較大，運行和維護費用較高。在國內(nèi)大量粉針生產(chǎn)中，以螺桿分裝形式居多。
半(全)加塞灌封機是將無菌的藥液定容量灌裝在滅菌干燥的抗生素瓶內(nèi)，并按劑型要求蓋緊膠塞以密封或半加塞在100級層流保護下進入凍干機中進行無菌凍干壓塞。半(全)加塞灌封機可分為直線式與回轉(zhuǎn)式，現(xiàn)以直線式居多。而灌封機的主要功能部分是灌裝頭，灌裝頭的形式有蠕動泵和容積式泵兩種，容積泵又分玻璃泵與陶瓷泵。其中，陶瓷泵基本解決了玻璃泵中截止閥運動易產(chǎn)生不溶性粒子的問題，也沿承了玻璃泵經(jīng)濟性好的特點，清洗時無破損，它是目前國際與國內(nèi)首先推崇的灌裝頭；蠕動泵雖在裝量精度、裝量調(diào)節(jié)、防滴漏、清洗方便和不溶性粒子的控制上有獨特的優(yōu)勢，但缺點是灌裝速度慢。
抗生素瓶分裝或半(全)加塞灌封機現(xiàn)狀與問題：
(1)操作方面：1)以300瓶/分分裝機為例，需1名膠塞搬運工，1-2名操作工，另還有1名裝量抽檢人員；2)以300-400瓶/分半(全)加塞灌封機為例，仍是1名膠塞搬運工、1-2名操作工與1名裝量抽檢人員，若凍干粉針生產(chǎn)的話，另需2-3名理盤與送至凍干機的搬運人員。綜上而言，最多進入無菌區(qū)域的人員可達7名，試想這些人員頻頻走動又怎能確保無菌的環(huán)境指標(biāo)呢？
(2)檢測方面：1)雖說此類設(shè)備有些檢測功能，但最主要的自動裝量檢測功能在國內(nèi)仍未見，恰巧此段工藝最主要驗證是裝量精度能滿足藥典要求，靠現(xiàn)在每隔3-5min抽查一次也是不可靠的，也不能滿足藥品生產(chǎn)的均一性。2)不管是全加塞還是半加塞，壓塞位壓至多少是難以控制的，而加壓塞的質(zhì)量將會影響到后續(xù)凍干壓塞或軋蓋的質(zhì)量，現(xiàn)機器均沒有加塞質(zhì)量的檢測。
(3)控制方面：1)以螺桿式分裝機為例，其螺桿、粉杯與攪拌葉結(jié)構(gòu)單一，無法根據(jù)粉劑的特性而合理配置。如螺桿、粉杯尺寸，攪拌葉外形與轉(zhuǎn)速的配置，配置不當(dāng)將出現(xiàn)漏粉或下粉困難、粉劑在螺桿螺旋處粘結(jié)、準量不準、產(chǎn)量下降等問題；2)以半(全)加塞灌封機為例，藥液裝量精度雖然能控制，但由于裝量檢測僅依賴于抽查，其不能均一地控制每瓶的裝量，一旦儲液罐處于低液位時，其裝量就會發(fā)生變化，控制元件又無法對此糾偏，同時在300-400瓶/分產(chǎn)量與5min抽查一次的狀況下，很難確保每瓶的裝量精度。
(4)結(jié)構(gòu)方面：1)無自動輸送膠塞的銜接結(jié)構(gòu)，以至需人工頻繁地進行倒膠塞工作，人員的頻繁走動會影響無菌區(qū)域的環(huán)境指標(biāo)；2)在凍干粉針生產(chǎn)中，由于機器出瓶處沒有自動理盤結(jié)構(gòu)，以至需多名操作工進行理盤與走動，一則走動會影響無菌區(qū)域的環(huán)境指標(biāo)，二則人工搬運的晃動會使半加塞瓶藥液濺出。
(5)采集方面，現(xiàn)機器顯示屏所能反映的參數(shù)只是生產(chǎn)速度與產(chǎn)量方面，與此工段驗證息息相關(guān)的諸如裝量等參數(shù)卻無法或直接反映，更談不上此方面的數(shù)據(jù)采集，沒有此數(shù)據(jù)源就不可能形成電子記錄。
1.4、抗生素瓶軋蓋機
軋蓋機是對經(jīng)粉劑分裝壓塞、液劑灌裝全壓塞以及凍干壓塞后，用鋁(鋁塑) 蓋對壓塞的抗生素瓶進行再密封與保護。目前，以滾壓式收邊成形為主，旋轉(zhuǎn)滾壓式又分單頭雙軋頭或三軋刀旋轉(zhuǎn)壓緊、七頭三軋刀旋轉(zhuǎn)壓緊及單一大軋刀八頭旋轉(zhuǎn)壓緊等，其各有特點?，F(xiàn)狀與問題：
一是，判斷軋蓋合格質(zhì)量的問題，工藝認為“用三個手指力轉(zhuǎn)動鋁蓋,鋁蓋與抗生素瓶之間不能發(fā)生相對轉(zhuǎn)動”，這是一個相對性的標(biāo)準，其沒有一個定量化的指標(biāo)能判斷，因為瓶子、膠塞與鋁(塑)蓋的不同，其轉(zhuǎn)動的扭矩也不同，能否有一個間接自動檢測方法呢？筆者認為是應(yīng)該有的?，F(xiàn)在的機器既沒有防止軋蓋不合格的措施，又沒有檢測軋蓋質(zhì)量措施。軋蓋質(zhì)量卻是此工段驗證所需，也是電子記錄中數(shù)據(jù)采集所需。二是，軋蓋過程不可避免地發(fā)生“碎瓶”，碎瓶率的高低將嚴重地影響著生產(chǎn)率，碎瓶除與相關(guān)藥包材質(zhì)量有關(guān)外，機器的裝配與輾軋力也相關(guān)，現(xiàn)軋蓋的輾軋力基本屬硬性的動作，其不會隨瓶子(尺寸)、鋁蓋(硬度)與膠塞的不同而作柔性調(diào)整性運作，以至碎瓶率不能趨向于0。
2、結(jié)合實例探討抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的提高思路
抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備怎樣提高是人們所關(guān)注的，筆者將在此探討其提高發(fā)展的思路。
2.1、洗瓶(前)的檢測瓶子尺寸
可利用CCD或其它機器視覺圖像處理技術(shù)嚴格控制瓶子頸部尺寸，并把不合格瓶予以剔出，為提高后續(xù)軋蓋質(zhì)量打好基礎(chǔ)。(此步也可一并放入滅菌后瓶子質(zhì)量的檢查。)另外，也可采用模塊與傳感技術(shù)來控制瓶子頸部尺寸。
2.2、洗瓶
2.2.1清洗參數(shù)記錄
除超聲波與水溫參數(shù)外，現(xiàn)各噴針的水氣噴射壓力只是靠總進管處儀表反映，實際每個噴針?biāo)鶉娚涑龅膲毫κ遣煌?，?chuàng)新思路是在進入各噴針管處置有各壓力傳感器，這樣就能在線記錄各噴針的清洗參數(shù)，間接地滿足了瓶子清洗質(zhì)量驗證所需。
2.2.2在線檢測
可利用PAT技術(shù)，在清洗(最后氣洗)后進行在線澄明度(可見異物)檢查，以減少此工位的檢查人員。
2.3、洗瓶后的嚴控不溶性粒子
外罩在最后一次氣洗與進入隧道烘箱的瓶子之間區(qū)域開設(shè)一孔，能上置百級層流。即使最后氣洗0.22μm空氣等級與隧道烘箱腔體百級層流相對應(yīng)，以嚴控不溶性粒子。
2.4、干燥滅菌
2.4.1 FH值在線記錄
從網(wǎng)帶運動看，瓶子進入網(wǎng)帶，瓶子垂直方向受溫有所不同，瓶子同向受溫的過程是均同的。利用這一特點，在冷點基礎(chǔ)上，模擬瓶子受溫過程的參數(shù)，并通過電腦在線記錄FH值。
2.4.2嚴控網(wǎng)帶潔凈
由于爆瓶網(wǎng)帶會附著玻屑，在層流風(fēng)速下玻屑極可能進入瓶內(nèi)?，F(xiàn)利用往復(fù)網(wǎng)帶離開工作腔走入機器下端過程，在下端置有氣吹吹走網(wǎng)帶縫隙的玻屑。同時，機器下方可置有一個超聲波清洗裝置，定期清洗網(wǎng)帶。
2.5、滅菌后的瓶子質(zhì)量檢查
由于瓶子受高溫后，瓶口極易形成開裂(毛口)或瓶體裂紋，在隧道烘箱出口設(shè)一過渡，利用CCD或其它機器視覺圖像處理技術(shù)對瓶口開裂(毛口)或瓶體裂紋的瓶子進行檢測，并剔廢。
2.6、分裝與加塞灌封
2.6.1裝量檢測與記錄
利用電子天平，設(shè)置一套過渡進/出瓶裝量，先稱瓶重，后對應(yīng)去毛稱凈重，并自動剔出裝量不合格瓶子，這樣裝量數(shù)據(jù)就可記錄與控制。同時，可省去無菌室抽查裝量的人員，并確保每瓶裝量的合格。
2.6.2自動進膠塞
(1)自動進膠塞裝置在日本藥廠得到應(yīng)用，其屬翻斗式管道，跟據(jù)膠塞震蕩斗料位把清洗干燥后膠塞自動輸送；(2)也可以利用帶層流類似機器人傳遞車，并通過該車快速交換傳遞口將膠塞定量傾倒。
2.6.3操作隔離
利用手套式封閉倉技術(shù)，機器上半身用帶層流的封閉外罩，外罩留有手孔操作裝置。這一措施的前提是機器能自動裝量檢測、自動進膠塞與藥物自動進料，其既能實現(xiàn)100級區(qū)域的無人，也減少了1萬級區(qū)域的操作人員。
2.6.4分裝裝量菜單調(diào)整(對螺桿式分裝機而言)
由于影響分裝精度因素有二類，一類是藥粉性質(zhì)(如在流動性、壓縮比、視比重、吸濕性、粘性、止息角、粒子的大小與形狀)；另一類是分裝頭的選擇(如螺桿形狀與尺寸、小嘴巴形狀與尺寸、攪漿形狀與轉(zhuǎn)速等)。可利用這二大對應(yīng)因素在PLC菜單加以記錄，并將裝量檢測參數(shù)對比后對螺桿伺服電機進行自動修正。
2.6.5灌裝裝量自動調(diào)整
加一對藥液罐進入高/低料位的檢測裝置，當(dāng)液位低至設(shè)應(yīng)值時應(yīng)補償性自動調(diào)整。同時，也應(yīng)結(jié)合裝量檢測參數(shù)對比加以自動調(diào)整。
2.6.6凍干粉針的理盤
國內(nèi)已有凍干機自動進料裝置，制造廠可與凍干機協(xié)調(diào)，在出瓶位加一能適合凍干機自動進料裝置的自動理盤裝置。
2.7、軋蓋
2.7.1質(zhì)量檢測
軋蓋質(zhì)量檢測方法有二個思路：(1)利用力矩檢測方法，在軋蓋出瓶處加一套在線檢測裝置，請有代表熟練工檢測出合格力矩，再統(tǒng)計后定值，該檢測裝置只要把此力矩值能轉(zhuǎn)動的瓶子剔出便可，此套裝置驗證可利用被歐洲藥典和美國FDA所承認Knapp-Kushner測試程序；(2)利用真空或FAT技術(shù)對密封性進行檢測，據(jù)悉國外現(xiàn)已有此類設(shè)備。
2.7.2軋緊力柔性化
現(xiàn)軋蓋裝置的緩沖均用彈簧，柔性化思路有二個：(1)用氣動與液壓來替代純機械與彈簧；(2)根據(jù)藥包材的不同，經(jīng)實驗和計算作個性化的設(shè)計與制造。
3、抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備提高的關(guān)注點
抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備發(fā)展到至今，其結(jié)構(gòu)、型式等均進過多年的大浪淘沙與優(yōu)化發(fā)展，可以說此方面的創(chuàng)新發(fā)展不可能再有大的變革，無論是國際還是國內(nèi)均不可能把原機型推倒重來，創(chuàng)新之路可謂路漫漫。難道從此其不能再創(chuàng)新了嗎？筆者認為：抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備提高的關(guān)注點為無菌隔離化與電子記錄的數(shù)據(jù)可采集化，這是因為無菌隔離化是此類提高的手段，數(shù)據(jù)可采集化是此類提高的結(jié)果。
3.1、無菌隔離化
隔離化是利用特殊裝置、過渡設(shè)施等技術(shù)手段將人與藥品物料、生產(chǎn)環(huán)境等過程相隔離，并通過這些特殊裝置、過渡設(shè)施等手段來過渡操作。如手套式操作、隔離倉、機械手裝置、過渡管路輸送以及其它自動化裝置等。
歐盟GMP認為：采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低對操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品被微生物污染的風(fēng)險。隔離操作器和傳遞裝置的設(shè)計有多種形式。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標(biāo)準。隔離操作器所采用的材料在某種程度上易被穿剌或易產(chǎn)生滲漏。傳輸裝置可設(shè)計成單門的、雙門的，甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。同時，隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于它們的設(shè)計及其應(yīng)用。無菌操作的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。
無菌隔離化應(yīng)關(guān)注方面：無菌生產(chǎn)所要控制的是塵埃之類的不溶性微粒和微生物二個部分，其中不溶性微粒污染的控制是無菌生產(chǎn)中最難控制的一項指標(biāo)，而不溶性微粒來源于公用設(shè)施、操作、工藝物料以及設(shè)備或用具四個生產(chǎn)過程。通常情況下，無菌室內(nèi)最大的污染源仍然是人，因為人是發(fā)塵量和細菌散發(fā)量的主要因素，故應(yīng)嚴格控制進入潔凈室人員的數(shù)量。在歐洲GMP新修訂的附錄內(nèi)仍然認為“限制生產(chǎn)區(qū)域人員干攏的隔離技術(shù)的采用可以有效地減少無菌藥品生產(chǎn)的細菌污染風(fēng)險。”關(guān)于此點，現(xiàn)在有一種趨勢是要在藥品生產(chǎn)中降低操作工的暴露限度(從10μg/m3到低于1μg/m3)，理想的流水線應(yīng)該是一個封閉系統(tǒng)，擁有實地(在位)清潔或?qū)嵉厍逑垂δ?，可以避免操作工在清潔和維護過程的直接暴露。無菌隔離化是通過制藥機械得以實施，常有手套式操作、封密倉、快速交換傳遞口、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進出、管路密封輸送、機械手等控制方式。另外，還需關(guān)注：設(shè)計應(yīng)該以便利操作與維護，且不需破壞設(shè)備工藝的整體性為目的，隔離化只是達到相對的封閉，并達到人與生產(chǎn)環(huán)境的分隔、不同潔凈區(qū)域間的分隔。
3.2、電子記錄的數(shù)據(jù)可采集化
3.2.1電子記錄的概要
電子記錄是指依靠計算機系統(tǒng)進行創(chuàng)建、修改、維護、存檔、找回或發(fā)送的諸如文字、圖表、數(shù)據(jù)、聲音、圖像及其他以電子(數(shù)字)形式存在信息的任何組合。
電子記錄的特性：(1)當(dāng)數(shù)字數(shù)據(jù)存入磁盤、磁帶或其他一些持久性的電子媒介時，電子記錄就產(chǎn)生了；(2)當(dāng)儀器將數(shù)據(jù)寫入磁盤文件時，產(chǎn)生的就是電子記錄的原件。當(dāng)這些信息打印到紙上時，產(chǎn)生的將是電子記錄原件的紙張復(fù)印件；(3)原始記錄是第一個電子記錄，在紙張復(fù)印件上簽字并不能使這個紙張復(fù)印件成為原件。
電子記錄的要求：在藥品生產(chǎn)中，電子記錄一般是處在封閉系統(tǒng)，而封閉系統(tǒng)是指系統(tǒng)通道處于一種能被一定人員所控制的環(huán)境，該人員有權(quán)限在系統(tǒng)上進行電子記錄的操作。包括：(1)能確保系統(tǒng)的精確性、真實性、一致性以及能夠識別無效或被改變的記錄；(2)系統(tǒng)應(yīng)能夠生成準確而完整的復(fù)制件，包括人工可閱讀的形式及能夠接受檢查的電子形式；(3)保護記錄，使其在保存期內(nèi)可被隨時調(diào)出查閱；(4)限制通道，只能被有權(quán)限的人使用；(5)采用計算機系統(tǒng)生成的時間印記追綜功能；(6)對于具有按一定順序進行的過程，必須檢查其操作的步驟順序，確保其按一定的順序記錄；(7)使用者的資格權(quán)限確認，只有有權(quán)限的人才能進入系統(tǒng)，完成某些操作、變更記錄、電子簽名等；(8)對硬件設(shè)施功能檢查，確認功能運行及源數(shù)據(jù)輸入的有效性。
電子記錄的意義：1997年FDA在美國聯(lián)邦法規(guī)相關(guān)條款(21CFR Part11)中就電子記錄及電子簽名進行了明確規(guī)定，同時國際藥物工程協(xié)會(ISPE)的GAMP(藥品自動化生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)中也對電子記錄進行了規(guī)定，國內(nèi)2003版的《藥品生產(chǎn)驗證指南》中也有一定的論述，電子記錄將是日后制藥生產(chǎn)管理的一種必行方式。
現(xiàn)在社會已進入電腦時代，但國內(nèi)大都藥廠的原始記錄仍主要依靠手工和半手工采集數(shù)據(jù)，當(dāng)操作者寫下數(shù)據(jù)或者其他員工往計算機系統(tǒng)輸入數(shù)據(jù)時錯誤往往難免會發(fā)生。因此，數(shù)據(jù)記錄可能由于人為誤差所造成的后果而付出更為昂貴的代價。現(xiàn)在電子記錄作為工業(yè)自動化一種手段，其實質(zhì)性就是自動排除一切人為的失誤和環(huán)境條件的干擾，忠實地實現(xiàn)生產(chǎn)和管理人員的意圖，使藥品生產(chǎn)能夠自動與嚴格地按照既定的工藝條件和質(zhì)量安全管理規(guī)范進行，從而使藥品生產(chǎn)能真正做到高質(zhì)量、高效率。
3.2.2基于生產(chǎn)設(shè)備的局限，電子記錄將面臨數(shù)據(jù)采集的困難
現(xiàn)在抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備大多是以機電一體化的單機組成聯(lián)動線的，這些單機的自動化程度已經(jīng)很高，但是這些機組之間大都是斷離的，且不具備完整的網(wǎng)絡(luò)通訊功能，整個聯(lián)動線的自動化沒有得很好的整合。因此，人們在著手制藥生產(chǎn)中數(shù)據(jù)采集及電子記錄系統(tǒng)時，往往會遇到怎樣采集數(shù)據(jù)問題，單機設(shè)備卻不能全面反映驗證所需的數(shù)據(jù)，這也是數(shù)據(jù)采集困難的關(guān)鍵所在。
首先困難是抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備單機所反映操作參數(shù)的局限性，大量工藝檢查或驗證所需的參數(shù)無法直接或間接的反映，嚴重地桎梏了電子記錄這一數(shù)據(jù)源的生成。筆者認為，這是此類設(shè)備制造商在研發(fā)過程中忽視了工藝與先進技術(shù)所造成，這一點可以借鑒凍干機(凍干機與工藝相關(guān)參數(shù)基本能反映，電子記錄的數(shù)據(jù)源問題基本解決)。也可以說，由于此類設(shè)備的局限性，使得此類生產(chǎn)的電子記錄無法有效地展開，其或多或少地阻礙了現(xiàn)代化無菌生產(chǎn)的進程。
其次困難是數(shù)據(jù)統(tǒng)一采集，由于不同的設(shè)備供應(yīng)商采用的控制系統(tǒng)不盡相同，不同品牌的PLC之間卻有著不同的通訊協(xié)議，把一條生產(chǎn)線上的所有設(shè)備所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)信號連接起來，就會多樣化、復(fù)雜化。現(xiàn)在上海和偉公司等單位已地解決了這一問題，并成功地應(yīng)用于生產(chǎn)實際，但苦于單機所反映參數(shù)的局限性，使電子記錄沒有盡善盡美地應(yīng)用。
4、抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備提高的可利用技術(shù)
上述的無菌隔離化與電子記錄是抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備提高的關(guān)注點，而實現(xiàn)這一提高發(fā)將有助于PAT、自動質(zhì)量保證檢查、綜合性自動控制技術(shù)等先進技術(shù)，近期機、電、氣、液、光等綜合技術(shù)也有了飛速地發(fā)展，關(guān)注新技術(shù)與應(yīng)用新技術(shù)將會成為此類設(shè)備創(chuàng)新發(fā)展的支撐，現(xiàn)將其中主流的二類技術(shù)作一介紹。
4.1、PAT技術(shù)
過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）是一種通過定時對關(guān)鍵質(zhì)量和性能指標(biāo)進行測量，并進行設(shè)計、分析、控制和制造過程的系統(tǒng)，現(xiàn)在常用在線進紅外光譜、在線色譜進行分析。PAT已經(jīng)成為使制范生產(chǎn)過程最優(yōu)化的有效工具，從PAT 得到產(chǎn)品成分的實時數(shù)據(jù)可以改進人們對生產(chǎn)過程的認知程度和控制程度。因此，可以利用高密集的、可再現(xiàn)性的產(chǎn)品數(shù)據(jù)來提高產(chǎn)品質(zhì)量，通過更好的控制單元操作來避免延遲，如由釋放時間產(chǎn)生的延遲，PAT在這其中起著舉足輕重的作用。PAT是應(yīng)該在機器設(shè)計階段就考慮到，其目標(biāo)是理解與控制整個過程。PAT是通過實行“設(shè)計保證質(zhì)量”的原則來確保生產(chǎn)過程結(jié)束時的產(chǎn)品質(zhì)量，在提高效率的同時減少質(zhì)量降低的風(fēng)險。在線的測量與控制系統(tǒng)將能縮短生產(chǎn)周期，防止次品和廢料，提高操作人員的安全性和整體的生產(chǎn)效率。
FDA早已設(shè)立了幾個附屬委員會來就如何在制藥界中使用PAT提供建議， FDA已以指導(dǎo)文件的方式向制藥工業(yè)發(fā)出通知,支持將PAT作為cGMP的開創(chuàng)性組成部分。FDA指出：質(zhì)量不是在產(chǎn)品中檢驗出來的,而是在過程中形成的,或者是由過程設(shè)計決定的。為此,FDA決定通過更好地了解和控制生產(chǎn)過程實施管理監(jiān)督。也可以說，PAT要求用戶和供應(yīng)商在設(shè)備的設(shè)計和研發(fā)階段要進行一種高層次的合作，它要求智能的機器和傳感器不僅能夠傳遞加工過程的狀態(tài)，而且還要能反饋傳感器的狀態(tài)，這導(dǎo)致了新一代集成控制系統(tǒng)的誕生。過去，設(shè)備只是簡單地控制它自身的功能，另外三四套系統(tǒng)或者追蹤機器的進料是什么，或者測定停機時間，或者追蹤機器的性能。但是現(xiàn)在應(yīng)用PAT的機器能知道什么時候它是一臺好機器，什么時候不是。雖然，PAT 要求進行更多的驗證，但是最終它會使加工過程更簡單，也更有效，特別是在轉(zhuǎn)換產(chǎn)品時，而轉(zhuǎn)換產(chǎn)品對于驗證來說是另一個巨大的挑戰(zhàn)。
4.2、自動質(zhì)量保證檢查技術(shù)
所謂的自動質(zhì)量保證檢查設(shè)備（簡稱AQAI），其可以防止任何生產(chǎn)、包裝過程中的錯誤（如無說明書、單盒用錯，份量不足和產(chǎn)品混淆）等，它包含條形碼系統(tǒng)、機器視覺/圖像處理、視頻系統(tǒng)、標(biāo)簽遺漏檢查儀、瓶子翻轉(zhuǎn)吹洗裝置、自動稱重檢查裝置等。
以機器視覺/圖像處理技術(shù)為例，其能進行真實的三維圖像分析，這將提供完整的尺寸和形狀信息?，F(xiàn)在已發(fā)展到壓縮的硬件和固件，能實現(xiàn)每秒鐘處理500幅圖像。軟件總是隨著處理器速度在不斷改進，它允許在相同的時間周期里有更多的循環(huán)和分析，這在實時控制中是很重要的?，F(xiàn)在機器視覺/圖像處理技術(shù)已應(yīng)用在顆粒尺寸計算、分析與篩選，安瓿小容量注射劑的異物檢測等方面。
5、結(jié)論
筆者從抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的現(xiàn)狀出發(fā)，探討了其問題的所在，并結(jié)合實例建議性提出了此類設(shè)備的提高思路。文中所探討的抗生素瓶凍干粉針、粉針設(shè)備的提高思路只是筆者的個人的思路，或許有人認為這一思路在追求完美與萬無一失，但切不忘了制藥生產(chǎn)關(guān)注的是各個環(huán)節(jié)的萬無一失，但愿此思路能給相關(guān)制造商有所借鑒，有所啟迪。
