一、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的目的
藥包材對保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響 用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物 制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。由于藥品包裝材 料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦?起活性成分的遷移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會產(chǎn)生嚴(yán)重 的副作用。為此，國家SDA發(fā)布了《藥品包裝用材料容器管理辦法》(暫行)、《藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》(暫行)二個局長令，以切實(shí)從根本上保 證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料) 之前，必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評價其對藥物穩(wěn)定性的 影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線 等)，在運(yùn)輸使用過程中(如與藥物接觸反應(yīng)，對藥物的吸附等)、容器(材料) 對藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做 相容性試驗(yàn)。二、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則
(一)、藥物在選擇藥包材材料、容器時，應(yīng)首先考慮其保護(hù)功能，然后考慮材 料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。
(二)、藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、 無生物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、 適合于自動化包裝設(shè)備等。
(三)、在評價之前藥包材與藥物應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
(四)、藥包材與藥物相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下幾個方面：
1、 形成包裝單元時，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。
2、 包裝單元形成時，能適合特定的包裝設(shè)備。
3、 包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有項(xiàng)目。
4、 藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力(如鈷60消毒等)
5、 同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。
6、 對惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。
(五)、所有試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設(shè)計試驗(yàn)方案并按《藥品非 臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
(六)、所有樣品均為上市包裝。
(七)、所有試驗(yàn)均應(yīng)至少取3個不同的批號。
三、試驗(yàn)內(nèi)容
示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(yàn)(以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例)
(一) 材料的一致性
1、 應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。
2、 原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性。
(二)、藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GB2630-90的規(guī)定。
(三)、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：
1、 膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應(yīng)分別符合YY0169．1-94、GB5197-96及 GB2630-90的規(guī)定。
2、 膠塞、鋁蓋的來源：應(yīng)提供生產(chǎn)廠家、牌號、配方。
3、 上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù))
(四)、裝藥試驗(yàn)：
1、 選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。
2、 中華人民共和國藥典2000年版二部葡萄糖注射劑要求項(xiàng)目有：性狀、鑒 別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量 測定、其它。
3、 試驗(yàn)方法的選擇
(1)、 注射劑的裝量檢查： 測。 按中華人民共和國藥典2000年版二部附錄XF檢
(2)、 注射劑包裝容器的溫度適應(yīng)性：121℃飽和蒸汽壓，30min。
(3)、 瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30 min，以目力檢查 亞甲藍(lán)溶液是否滲入玻璃輸液瓶內(nèi)。
(4)、 玻璃容器的耐老化試驗(yàn)：按IS02230規(guī)定方法進(jìn)行。
(5)、 玻璃容器的脫片試驗(yàn)：按IS0718中方法B的規(guī)定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗(yàn)， 將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時，該瓶不得碎裂或有脫片。
(6)、不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法(中華人民共和國藥典2000 年版二部附錄IXC)進(jìn)行。
(7) 穿刺落屑試驗(yàn)：按YY0169．1-94規(guī)定進(jìn)行。
(8)遷移：取樣品，于40℃橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣， 進(jìn)行下列檢測： a、 重金屬的遷移 b、 酸堿度檢查 c、 硫化物的遷移 d、 銨鹽的遷移 e、 鋅鹽的遷移 f、 5-羥甲基糠醛的檢查
(9)、生物相容性
1、 急性毒性試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有 關(guān)規(guī)定檢測。
2、 細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的 有關(guān)規(guī)定檢測。
3、 皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有 關(guān)規(guī)定檢測。
(10)、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40℃、RH75±5％條件下橫放或倒置6個月， 在第0、1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基 糠醛檢測。
(11)、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)
1、 光照試驗(yàn)：于4500±5001x橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、 澄明度、5-羥甲基糠醛。
2、 浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定。
(12)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：
條件： -18℃
20℃、RH90％
55℃、RH30％
取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥 甲基糠醛檢測。
示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(yàn)(以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例)
(一)、材料的一致性
1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。
2、鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性。
3、粘合劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性， 應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
4、保護(hù)劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性， 應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
(二)、藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GBl2255-90的規(guī)定。
(三)、與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：
1、 所用PVC的質(zhì)量應(yīng)符合GB5663-2000的規(guī)定
2、 所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號、配方的一致性
3、 上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù))
4、 上機(jī)試驗(yàn)后的鋁塑泡罩應(yīng)符合ZBC08003-87質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
(四)、裝藥試驗(yàn)：
1、 選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式
2、 中華人民共和國藥典2000年版二部頭孢氨芐膠囊要求項(xiàng)目有：鑒別 分、溶出度、含量測定、其它。
3、 試驗(yàn)方法
(1)、 配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗(yàn)
(2)、遷移
a、 重金屬的遷移 b、 酸度檢查 c、 氯乙烯單體的遷移 d、 鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移 e、 聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定)
(3)、生物相容性試驗(yàn)
1、 急性毒性試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。
2、 皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。
(4)、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40"C、RH75±5％條件下放置6個月，在第0、 1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出 度、水份檢測。
(5)、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)
1、光照試驗(yàn)：于4500~500h放置10天，進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤 關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測。
2、浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。
(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：
條件： －18℃
20℃、RH90％
55℃、RH30％
取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、 囊殼、溶出度、水份檢測。
示例三 藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(yàn)(以酞丁安搽劑為例)
(一)、材料的一致性
1、應(yīng)提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控制其一致性。
2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號的材料的一致性。
(二)、藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合YYXXXX-200X的規(guī)定。
(三)、裝藥試驗(yàn)：
1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式
2、中華人民共和國藥典2000年版二部酞丁安搽劑要求項(xiàng)目有：性狀 含量測定、其它。
3、試驗(yàn)方法
(1)、 配合性(密封性)
(2)、遷移 a、 重金屬的遷移 b、 pH值檢查
(3)、生物相容性試驗(yàn)
1、 急性毒性試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。
2、 皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。
3、 皮膚致敏試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測。
(4)、穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40~C、RH75±5％條件下放置6個月，在第0、 1、2、3、6個月末取樣進(jìn)行性狀、含量的測定。
(5)、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn) 1、光照試驗(yàn)：于4500±5001x放置10天，進(jìn)行性狀、含量的測定。 2、浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測定， 3、跌落試驗(yàn)：取樣品從1．2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。
(6)、模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)： 條件： -18℃ 20℃、RH90％ 40℃、自由相對濕度 取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行性狀、含量測定。
